【GMP】目检：颗粒物质与可见异物

在做一个新产品的试生产灯检时，有目检员发现一袋产品中有几个白点，但换了几个灯检员，有的能识别，有的则识别不出来。这个白点确实非常小，头发丝的直径都明显大于这个白点，差不多5个白点的直径才能和一根头发丝相当（头发丝的直径一般为50-100微米）。有意思的是，QE拿这个目检异常的样品去做微粒测试，无论是10μm还是25μm的，测试结果符合要求。那么，这个白点是按可见异物划分，还是微粒？

为了说清楚这个问题，先上个图吧：

要了解这两者之间的区别，我们首先得了解一下：”颗粒“这个概念，在网上，我们可以很轻松地获得如下解释：

颗粒物质是指粒径在1微米（d>1μm）以上的颗粒组成的离散体系，又称为颗粒介质。分子间作用力不再显著并且在该尺度下不适用于布朗运动。对于宏观颗粒，经典力学可以给出单个颗粒运动状态的精确解，大量颗粒组成的体系具有特别的性质和运动规律。颗粒物质在自然界、日常生活及生产和技术中普遍存在，例如：自然界中沙石、土壤、浮冰、积雪等；日常生活中的粮食、糖、盐等；生产和技术中的煤炭、矿石、建材以及不少药品、化工品也为颗粒物质。很多其他离散态物质体系，例如散装货物输送、地球板块运动及公路上车辆的流动等也常作为颗粒体系来处理。可以说，颗粒物质是地球上存在最多、最为人们所熟悉的物质类型之一，颗粒物质静止时类似于固体，流动时则类似于液体或气体.

当颗粒尺度小于1μm时，热运动即布朗运动会有重要影响.若颗粒尺度更小，微观相互作用则起主要作用.这些小尺度的颗粒的运动规律与宏观颗粒不同。

同时，对于不溶性微粒（英文名：Sub-visible Particle/ Particulate matter），网上也有很直观的注解：指不溶于水和有机溶剂， 非代谢性的，肉眼所看不见的颗粒物，一般指的是粒径＜50μm的微粒。其中，注射剂中不溶性微粒指的是：药物在生产或应用中经过各种途径污染的微小颗粒杂质，其粒径在1微米〜50微米之间，是肉眼不可见、易动性的非代谢性的有害粒子。

对于可见异物（Visible  Particle），给出的解释是这样的：它是存在于注射剂、滴眼剂中，在规定条件下（通常釆用灯检法、光散射法），目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um（由此可见：可见异物检查适用于注射剂、滴眼剂，检查的粒径大小是50um以上。药典中规定可见异物检查的方法为灯检法、光散射法）。

从上图的解释以及上述描述中，我们可以明确这样一个事实：

可见异物是一个大类，只是针对注射剂、滴眼剂而言的。有可见异物未必就是颗料物质（如毛发），药品中的颗料物质也未必是就是可见异物（也有可能是不可见的微粒），当然，颗粒物质包括了部分可见颗粒性可见异物，也包括了部分不可见的不溶性微粒。所以，为了药品的安全，监控生产环境和过程中的污染（考察药物与容器的兼容性，同时考察活性成分本身及溶剂、辅料、其他成分的稳定性），根据药品中不溶性物质的危害程度，目前各国药典普遍釆用同时对药品实施可见异物检査及不溶性微粒检査，来控制药品中存在的不溶性物质，两项检査的测量范围相互衔接，分别从宏观和微观进行必要的控制，共同构成一个完善的对不溶性物质的质量控制体系。

对于可见异物检査和不溶性微粒，其差异如下：

虽然他们都不溶于水，都是注射剂中、非有效的不溶性物质，但也存在如下不同点：

• 可见异物为肉眼可见，不溶性微粒还包括肉眼不可见的细小微粒；

• 可见异物通过肉眼及设备检查，不溶性微粒一般需要借助仪器进行检查；

• 可见异物是所有注射剂都必须进行的检查项（在规定条件下目视可以观测到的任何不溶性物质，其粒径或长度通常大于50um），不溶性微粒主要是针对静脉用注射剂，且不溶性物料检查对象首先必须是可见异物检查合格的产品；

• 可见异物为大于50微米的，不溶性微粒是大于10微米的颗粒。