化学合成原料药是指工业生产中各种化学原料在一定条件下通过化学反应得到具有一定药效的产品，再经过结晶、干燥等工序使其达到药品的各种指标的原料药生产方法。
化学合成原料药车间（以下简称合成车间）设计的优劣，对原料药厂家的生产至关重要。而车间布置是工艺设计中的重要部分，只有合理的工艺布置才能实现工艺流程及设备的先进，才能为车间生产、操作、设备安装检修以及为安全卫生、环保创造良好的环境。本文仅就合成车间的设计谈谈自己的体会。 1合成车间的特点 1）反应过程复杂，操作工序较多，设备台数较多；2）一般使用大量酸、碱、有机中间体和有机溶媒，车间对防火、防爆、防腐等要求较高；3）设备数量多，管道量大，需合理布置操作面；4）尽量利用位能考虑物料的输送；5）充分考虑危险工艺的布置；6）原料药精烘包（精制、烘干、包装）岗位按GMP要求。 合成车间一般均由连续几步化学反应组成，其反应步骤有特定的顺序，反应过程也有繁简不同，另外合成车间设备多、管道多，并且生产过程自动化水平不高，仍以间歇手工操作为主，因此在车间布置时应充分考虑上述因素，进行车间合理布置。 2合成车间布置原则 2.1 合成车间布置以满足工艺生产要求为前提，以工艺流程为基础，从利于生产操作和便于生产管理的角度出发，认真考虑功能性区域的划分及设备布置设计。 1）顺工艺流程布置，使之上下纵横相呼应，确保水平方向和垂直方向的连贯性，尽量缩短物料运输路线，节约能源；2）相同设备或同类设备、性质相似及联系密切的设备相对集中布置，以便于集中管理、统一操作，节约定员；3）设备垂直方向布置不仅充分考虑人员操作台通道，还需考虑设备检修、物料运输所需运行空间；4）厂房空间设计中充分考虑设备相关联的附属设备、管件的操作高度，还需考虑搅拌设备的安装检修高度；5）公用物料、公用工程等各种管线相应集中布置；6）对于车间内精烘包岗位，按GMP要求，根据不同剂型对原料药的不同洁净等级要求设控制区、洁净区，布置于此区域的设备；7）从工艺生产流程及生产管理角度出发按生产区划分车间不同分区。 2.2 合成车间布置应满足安全、环保及职业卫生的要求。 1）有毒的生产岗位在车间布置时必须考虑严格的隔离、防护措施，应避开人流较集中的区域，并设置缓冲区域防止事故蔓延；2）对于易燃、易爆的生产岗位，在不严重影响工艺流程的条件下，尽量相对集中布置，控制面积，并按规范设置泄爆窗；3）有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；泄压面的设置应避开人员集中的场所和主要交通道路；4）有爆炸危险的工序最好布置在厂房的顶层或一端，同时设按规范要求设置安全出口；5）使用腐蚀性介质的岗位，应加强尾气吸收，并考虑相应设施所占有的空间位置；6）充分利用车间的自然通风和自然采光；7）产生噪声、放热等岗位宜邻外墙布置；8）化学合成原料药车间布置必须满足现行有关防火防爆、消防、配电等方面的规范和规定。 3根据工厂实际确定合理的合成车间厂房型式 合成车间在厂区内可占面积及位置及在厂区与其它建筑物、构筑物的相对位置，往往在工厂总平面布置设计中已确定。 1）单层厂房。对有防爆岗位的甲乙类厂房宜采用单层厂房，车间内可设置操作台来满足工艺设备的位差要求。厂房高度视设备在垂直方向的布置要求而定，层高多为10.0m~12.0m；跨度应考虑自然通风和采光要求。2）局部多层。对有防爆要求的甲乙类生产工序采用单层，对精烘包工序或辅助生产区采用局部多层设计；此种布置既有防爆生产区单层布置的优点，同时也可尽量减少车间占地，增加厂区土地利用率。3）多层厂房。对工艺流程比较长，生产规模大的合成车间也可采用多层厂房，但一般以不超过四层为宜，且对有防火防爆要求的甲乙类生产工序布置在车间端头或顶层。 不论单或多层，厂房总宽度一般控制在16-18米之间，不宜超过22米，否则影响自然采光与自然通风。厂房长度可根据需要确定，但根据框架形式按规定设置伸缩或沉降缝。对于有净化空调要求的厂房，应严格控制层高，操作室净高一般在2. 6-3米之间，以利节能。 合成车间一般为框架钢筋混凝土结构，以适应产品更换或工艺技术路线、设备的革新与改进，以及随之的布局调整的需要。 4车间布置注意事项 1）有分层操作设备岗位，设备不宜穿楼板设置，应在同层操作，设备下设操作台；2）车间动力区（泵房、配电室、蒸汽分配室等）贴近负荷中心，有利节能；3）车间内的行政区应设置于车间的端头，包括更衣、休息、洗涤等；4）大型贮罐设备宜布置于室外，但应有防晒、防冻的保护措施；5）设置必要的喷淋、洗眼装置；6）厂房一层减少地沟设置，防止溶媒气体积聚；7）在不严重影响工艺流程情况下，尽量把震动剧烈、荷重大的设备布置在底层。却需布置楼板上的，其设备或操作台支腿位置尽可能与梁固定；8）布置于楼板上有剧烈震动设备其支撑基础应置于楼板梁上不得与墙、柱相连；9）高大的设备，请勿沿窗布置，以免影响采光及通风；10）车间内设备布置，应把背光操作列为首选位置；11）车间外墙预留设备安装、检修通道；12）较大的操作台或防爆岗位的操作台，应有两个楼梯，便干安全疏散；13）计量罐和回流冷凝器等布置在反应罐的上方，为密切配合反应罐使用，它们的位置应随反应罐位置而变化；14）有特殊的防毒、防火和防爆要求和高温高压、氢化等危险性较大的反应，必须从建筑和通风上作针对性的处理，对剧毒的化学反应操作岗位，应单独隔间并设置良好的排风。高压反应须设防爆墙和泄压屋顶，这类反应室可与化学合成原料药车间放在一栋建筑物内，也可另建专用建筑物与化学合成原料药车间毗邻而建；15）蒸馏、回收处理的塔器应适当集中，布置于高层建筑中，以利操作和节省建筑物的空间；16）化学合成原料药车间原料、中间体的运输频繁，因此车间内部应有足够宽度的水平运输通道，且倒料过程多用软管；17）化学合成原料药车间多在大量使用有毒有害溶媒，特别是有氢气的合成区设置天窗，以有利于氢气的排放和通风采光；18）车间布置应按照生产要求设置原辅料存放、中间体存放、成品和包装材料暂存、备品备件等生产辅助房间；19）车间布置尽可能考虑未来工艺路线的改进和预留发展的空间。 总之，生产工艺操作对布局和设备布置提出基本要求，正确的工艺布置又为合理的建筑结构提供可靠的依据。只有根据生产工艺流程才能做出合理的工艺布置，只有掌握布置基本原则及注意事项，布置也才能为车间创造良好环境。
随着我国原料药在美国、欧洲、日本等国际 市场的拓展，原料药生产企业和研发企业加大新药、仿制药的研究开发，经过实验室小试到规模生产，需要放大规模进行中试。其目的有:用来验证小试工艺条件， 摸索放大效应并调整工艺参数，为后续放大生产的设备选型、操作规范提供指导;研发成功的新产品，在潜在国销售、使用进行注册申报;生产一定量的产品，迅速占领市场;中试设备的投资少，有效降低项目前期投资的风险。
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原料药中试车间设计以生产右美沙芬为主线，兼顾灵活多变的其他产品。设计符合国家医药监督管理局新版 GMP 的要求， 原料药出口到欧洲、美国、日本等市场，满足美国 FDA、欧洲 EDQM 和日本PMDA 等规范要求，洁净区洁净度达到 D 级要求。
中试化工单元反应有缩合、 加成、 环合、水解、酰化、磺化等一般工艺，也有氧化、氯化、氟化、加氢、硝化、重氮化等高危工艺;化工单元操作如浓缩、结晶、萃取、过滤、离心、干燥等。温度范围在-20 °C~300 °C，压力范围在-0.1~4.0 MPa。
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中试规模两套放大梯度的设计
实验室小试规模以 100~1000 mL 玻璃瓶为主，最大可达到 10 L 规模。中试用于实验室工艺的考察研究，放大梯度以 10~50 倍为宜，对于已经掌握其机理放大梯度可到 50~100 倍。本设计有放大 10~30 倍梯度小产能生产线和在小产能生产线基础上再放大 10 倍梯度的大产能生产线两条生产线。
小产能生产线以 30~100 L 釜为反应独立单 元，5~300 L 为辅助处理设备，配套的公用工程(冷冻、冷却、蒸汽、热水)，采用可移动的储罐、离心机、压滤机等配套设施，快开式接口，使用软管连接。其优点灵活组合，适用性强，缺点是清洗工作量大，操作周期长，生产效率低。用于考察反应机理、放大效应为主，也用于生产销售量 kg 级、高价值的原料药。
大产能生产线以生产右美沙芬流水线布置，反应单元或操作单元间设备使用固定管道连接，两个单元间采用金属软管和快开式连接。生产线采用 500~1500 L 的反应釜， 50~3000 L 的辅助处理设备。其优点为生产过程流畅，设备利用率高，无交叉污染，易操作和能达到一定产量。缺点是切换其他产品时，需要将设备重新组合，管道设 施调整费用高。用于放大生产工艺的验证，也可以量产每批数十千克至百千克。
中试车间功能设计
合成车间功能与布置
中试车间主厂房长 48 m，宽 15 m，车间跨度6 m，四层框架结构，层高在 2.8~4.2 m，设置一般合成反应区、后处理区、洁净区。合成区划分为小产能生产线区和大产能生产线区，各区域间用缓冲间缓冲，人流物流通道分开。四层、三层布置反应釜、处理釜，二层为管道技术夹层，一层为离心、干燥功能间。
北侧辅助厂房宽度为 6 m，两层结构，层高4.5 m。设置配电设施、空调机组、纯化水系统和DCS 操控间。
高危工艺车间功能与布置 高危工艺集中布置在高危工艺车间，与主车间距离 35 m，面积 400 m2，两层框架结构。车间墙柱为防爆结构，采用轻质彩钢瓦屋顶、有机玻璃窗户、防火门等设计满足泄爆防爆要求，配套氢气、氯气、氨气、氟化氢等气体供应站。 洁净区与 HVAC 系统 洁净区面积为 180 m2，人流和物流分开，配有门禁系统。用于生产非无菌原料药，洁净区按 D级要求设计。洁净室的温度为 18 °C~26 °C，相对湿度为45%~65%.，换气次数大于 18 次/h，同等级的洁净室之间的压差不小于 5 Pa，洁净区与室外(换鞋间、外包装间 )的压差应不小于 12 Pa，同时开启的门采用互锁控制。 洁净区 HVAC 系统由组合式空调箱、 表冷器、加热器、加湿器、臭氧发生器、风机系统及风管系统组成。系统采用新风和回风混合形式，洁净空气气流采用层流分布送入各洁净室后，受污染新风(离心间、干燥间、打粉间、包装间等)直接排出;其余回风返回到空调箱进口再利用，HVAC 系统风量采用变频调节，温湿度采用自动调节控制。
纯化水系统
纯化水系统由原水预处理系统、反渗透系统及消毒系统组成。原水取之于市政管网，经过活性炭、袋式过滤器粗滤和超滤的预处理，再通过二级反渗透制备纯化水。纯化水储罐中纯化水由输送泵经在线紫外消毒与臭氧消毒过滤处理后，送至洁净区车间等的纯化水使用点，最后通过循环回路返回纯化水储罐。在纯化水系统中二级反渗透出水、贮罐总出、总回均安装在线电导率仪，当电导率达到规定行动指标时，纯化水返回一级反渗透水贮罐。
验证文件系统
原料药车间厂房、生产设备设施、纯化水系统、洁净区和空调系统进行验证管理，有完整的文件体系。文件体系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用户需求(URS)，采购合同说明书、供应商提供的产品合格证、设计图纸、竣工验证报告等;GMP文件主要有 DQ、IQ、OQ、PQ、PV，设备预防性维护计划、维修、回顾总结等。
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中试车间于2013 年3月建成， 先后对右美沙芬、氯苯达诺、列格利汀、阿哌沙班等原料药进行中试放大，同期完成厂房、设备设施的验证。车间于2014年7月通过美国 FDA 审计，2016 年4月通过复审。
小产能生产线
2014 年 8 月在完成列格利汀的 3 批次试验批的生产，每批次生产量为 6 kg，用于工艺验证，GMP 药品注册，申报批文和客户确认。
2015 年 3 月完成阿哌沙班 3 批次试验批的生产， 每批次生产量为 1.3 kg， 用于工艺验证、GMP 药品注册、申报批文和客户确认。
2017 年 2 月完成阿哌沙班 3 批次试验批的生产，每批次生产量为 7 kg，用于美国 FDA 药品注册，申报批文。
大产能生产线
2013 年 8 月完成 3 批次的验证生产，2013 年12 月完成 1800 kg 生产销售。2015 年完成 500 kg生产销售，2016 年完成 3000 kg 生产销售。
2014 年 2 月， 在此线经改造完成氯苯达诺 3批次的验证生产，完成 1500 kg 的生产销售。
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原料药中试车间的设计，采用了小产能生产线与大产能生产线相结合的方式，反应釜规模从30 L 到 1000 L，梯度放大。小产能生产线反应装置为独立单元，组合搭配，高度灵活。大产能生产线为流水线设计，工艺流畅，生产产量大，生产成本低。两条线设计满足原料药不同放大规模的中试工艺验证、药品注册和小规模生产销售要求。
原料药中试车间在厂房布局、洁净区、设施设备、HAVC、 纯化水系统、 验证文件系统等方面满足GMP规范。建成灵活、适应性广、功能全、投资省的多功能符合GMP的中试车间， 能够提高产品研发能力，加速产品的工业化进程，抢占市场，提升企业的核心竞争力，为参与国际市场竞争赢得 时间，为医药行业的快速发展提供强劲的推动力。
本文来源：化学工程
1 概述
1.1 该设计项目位于珠海开发区，为无菌头孢抗生素原料药厂房，是某合成制药厂年产250吨合成抗生素工程的一部分。产品是头孢三嗪钠 无菌粉，高致敏性药物，目前此类药物工艺生产方法有三种：溶煤法、喷雾干燥法和冻干法，该厂房工艺生产采用溶媒法，此法在药物撮过程中使用 大量有机溶媒，如：二氯甲烷、甲醇、丙酮。
《建筑设计防火规范》第3.11条规定，使用或生产下列物质的厂房为甲类防爆厂房：A．闪点低于280C的液体；B ．爆炸下限小于10％的气体；C．常温下能自行分解或在空气中氧化即能导致迅速自然或爆炸的物质等。
该厂房甲烷类气体爆炸下限为7.1%；甲醇类 气体爆炸下限为5.5％；丙酮闪点低于－200C，气体爆炸下限为2.5％。易燃易爆液体的闪点和生产过程中挥发的气体爆炸下限均低于规 范要求，属于甲类防爆厂房。
1.2 厂房建筑面积1580m2，其中，洁净空调区面积600m2。洁净空调设计参数为：结晶、过滤干燥、分装间等均为 无菌洁净室，洁净度为10000级，局部100级，室内温度18~240C，相对湿度40±5％。精洗消毒、无菌洗衣间为10000级、局部100级。其余 洁净空调区的洁净度分别为10000级、大于等于100000级，室内温度均为18~240C，相对湿度45％～65％。
综上所述，厂房特点是：产品为高致敏性药物、生产过程中爆炸危险性大，生产环境要求湿度低、洁净度高。
2 通风空调系统设计
2.1 空调通风系统的划分 厂房空调通风设计根据其特点划分为三个系统：
A．粉针生产线的结晶、过滤干燥、分装间为无菌洁净间，室内相对湿度要求低（40±5％）。生产过程中挥发二氯甲烷等易燃易爆气体，又为 低湿防爆间。根据《采暖通风空调设计规范》有关规定，上述房间设计为恒温、低湿、洁净直流空调系统（KJ－1），同时设计了与KJ－1联动的P1－ 1排风系统。
B．精洗、消毒、配液、无菌洗衣等房间为恒温恒湿洁净空调系统（KJ－2），其中配液生产过程中挥发易燃易爆气体，泵房有尾气等，故空 调采用直流送风，此两间设计了与KJ－2联动的P2－1排风系统。
C．口服药生产线的干燥间、内包装间、离心机间等为防爆间，内包装间的粉尘较大，从防火或卫生考虑都无法回风。故为上述房间设计了K J－3恒温恒湿洁净直流空调系统。合成间为防爆间与上述房间相邻，排风与上述防爆洁净间合为一个P3－1排风系统，P3－1与KJ－3联动。
2.2 通风空调系统方案的确定与实施
2.2.1 厂房大部分洁净区为防爆区。为防爆洁净区服务的空调系统（KJ－1、KJ－3）设计为全新风直流系统，考虑到直流空调系统耗能大的 问题，设计中在满足温度、湿度、洁净度的要求的前提下，尽量减少送风量。在局部要求100级而整个房间要求10000级的洁净间，采取将高效送风口 集中布置在100级洁净区的吊顶处，保证100级洁净区的断面风速大于0.25m/s。这样既保证工作区的洁净度，又使整个洁净室的换气次数不会增大很多。 合理的减少了空调系统的送风量，如结晶间n＝49次/h，过滤干燥间n=70次/h。
2.2.2 针对工艺提出的室内设计参数，温度18～240C，相对湿度40±5％的低湿要求，而厂房所在地区室外相对湿度较大的特点 ，空调系统采用表面冷却器与除湿机混合除湿方案。以KJ－1系统夏季工况为便，新风先经过新风机组二级水表冷冷却，却湿预处理至L点；部分预处 理的空气进入转轮除湿机继续去湿至X点，转轮除湿机选用Munters产品，其除湿原理为湿空气通过转轮吸湿区与吸湿剂接触，使空气中所含的水蒸气 大部分被吸湿纸上的氯化锂晶体吸收，留存在吸湿纸上，并放出汽化潜热，于是通过转轮吸湿区的处理空气成为湿度降低、温度升高的干燥空气。然 后再与预处理后的另一部分空气混合至H点，再经组合空调器的表冷器冷却处理至S1点，最后送入洁净室。在空调运行中，可根据不同季节室内外相 对湿度的大小调节进入除湿机的风量。
2.2.3 为保证室内的洁净度,通风空调系统设计采取了如下措施：
第一，空调系统的进风经粗效、中效、高效三级过滤。
第二，维持洁净室 的正压值。该厂房为两班制生产，空调洁净系统设计考虑了非生产时的值班送风。结晶间、过滤干燥间、分装间等为无菌洁净室。每星期用甲醛薰蒸 消毒数分钟，消毒后室内空气需进行排风换气，上述房间设计了消毒排风系统。为解决非生产时值班进风和保证消毒排风时房间正压值，KJ－1空调 系统的送风机采用了变频电机，当非生产时或消毒风机开启时，KJ－1系统送风机的风量调至维持洁净室一定正压值所需的风量，以满足生产和非生 产时所需的不同送风量。
第三，通风空调系统总送、排风管处，设置了与风机联动的电动密闭阀，当风机停运时，风阀关闭，防止室外风倒灌，保证 室内洁净度。
2.2.4 该厂房生产的头孢三嗪纳无菌粉，属于高致敏性药物，根据《医药工业洁净厂房设计规范》有关规定，排风经过滤后排入大气。因该 药的另一特点是易溶于水，排风设计选用了水浴过滤器。为避免防爆洁净间和有粉尘的洁净间危害相邻洁净间，防爆或有粉尘的洁净间与相邻洁净间 要保持相对负压，如结晶间、过滤干燥间为防爆洁净间，分装间有少量粉尘，其正压值P＝10Pa，低于与之相邻的缓冲间的正压值P＝50Pa。缓冲间设 置了压差控制器，主要是靠调整送、排风量来来到房间的不同正压值。
3 其它
根据国家对甲类防爆厂房的有关规定，该厂房空调通风设计还采取如下措施：
A．防爆洁净间送风支管上设置了与空调送风联动的电动风扇， 避免空调停运时易燃易爆气体泄露到其它房间。
B．防爆洁净房间设计了事故排风系统，并设计了超浓度报警器，当房间有害气体超浓度时，事故风 机开启。
C．防爆洁净间的排风管及接至工艺设备的尾气排放管，在伞形风帽下均设计了阻火器。
D．技术夹层除布置了风管、水管、压缩空气管，还 布置了输送了有机溶煤的工艺管道，故在技术夹层设计了平时排风和事故排风兼用的排风系统。
E．为甲类防爆厂房服务的进风机房应设置进风系统 ，本设计空调机房按每小时不低于2次换气量设计了机械进风系统。
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