原料药中试车间设计与验证

原料药中试车间设计以生产右美沙芬为主线，兼顾灵活多变的其他产品。设计符合国家医药监督管理局新版 GMP 的要求， 原料药出口到欧洲、美国、日本等市场，满足美国 FDA、欧洲 EDQM 和日本PMDA 等规范要求，洁净区洁净度达到 D 级要求。

中试化工单元反应有缩合、 加成、 环合、水解、酰化、磺化等一般工艺，也有氧化、氯化、氟化、加氢、硝化、重氮化等高危工艺;化工单元操作如浓缩、结晶、萃取、过滤、离心、干燥等。温度范围在-20 °C~300 °C，压力范围在-0.1~4.0 MPa。

实验室小试规模以 100~1000 mL 玻璃瓶为主，最大可达到 10 L 规模。 中试用于实验室工艺的考察研究，放大梯度以 10~50 倍为宜，对于已经掌握其机理放大梯度可到 50~100 倍。 本设计有放大 10~30 倍梯度小产能生产线和在小产能生产线基础上再放大 10 倍梯度的大产能生产线两条生产线。

小产能生产线以 30~100 L 釜为反应独立单 元，5~300 L 为辅助处理设备，配套的公用工程(冷冻、冷却、蒸汽、热水)，采用可移动的储罐、离心机、压滤机等配套设施，快开式接口，使用软管连接。 其优点灵活组合，适用性强，缺点是清洗工作量大，操作周期长，生产效率低。 用于考察反应机理、放大效应为主，也用于生产销售量 kg 级、高价值的原料药。

大产能生产线以生产右美沙芬流水线布置，反应单元或操作单元间设备使用固定管道连接，两个单元间采用金属软管和快开式连接。生产线采用 500~1500 L 的反应釜， 50~3000 L 的辅助处理设备。其优点为生产过程流畅，设备利用率高，无交叉污染，易操作和能达到一定产量。缺点是切换其他产品时，需要将设备重新组合，管道设 施调整费用高。 用于放大生产工艺的验证，也可以量产每批数十千克至百千克。

合成车间功能与布置

中试车间主厂房长 48 m，宽 15 m，车间跨度6 m，四层框架结构，层高在 2.8~4.2 m，设置一般合成反应区、后处理区、洁净区。 合成区划分为小产能生产线区和大产能生产线区，各区域间用缓冲间缓冲，人流物流通道分开。 四层、三层布置反应釜、处理釜，二层为管道技术夹层，一层为离心、干燥功能间。

北侧辅助厂房宽度为 6 m，两层结构，层高4.5 m。 设置配电设施、空调机组、纯化水系统和DCS 操控间。

纯化水系统由原水预处理系统、反渗透系统及消毒系统组成。原水取之于市政管网，经过活性炭、袋式过滤器粗滤和超滤的预处理，再通过二级反渗透制备纯化水。纯化水储罐中纯化水由输送泵经在线紫外消毒与臭氧消毒过滤处理后，送至洁净区车间等的纯化水使用点，最后通过循环回路返回纯化水储罐。 在纯化水系统中二级反渗透出水、贮罐总出、总回均安装在线电导率仪，当电导率达到规定行动指标时，纯化水返回一级反渗透水贮罐。

原料药车间厂房、生产设备设施、纯化水系统、洁净区和空调系统进行验证管理，有完整的文件体系。文件体系有支持GMP文件和GMP文件，支持GMP文件有用户需求(URS)，采购合同说明书、供应商提供的产品合格证、设计图纸、竣工验证报告等;GMP文件主要有 DQ、IQ、OQ、PQ、PV，设备预防性维护计划、维修、回顾总结等。

中试车间于2013 年3月建成， 先后对右美沙芬、氯苯达诺、列格利汀、阿哌沙班等原料药进行中试放大，同期完成厂房、设备设施的验证。 车间于2014年7月通过美国 FDA 审计，2016 年4月通过复审。

2015 年 3 月完成阿哌沙班 3 批次试验批的生产， 每批次生产量为 1.3 kg， 用于工艺验证、GMP 药品注册、申报批文和客户确认。

2017 年 2 月完成阿哌沙班 3 批次试验批的生产，每批次生产量为 7 kg，用于美国 FDA 药品注册，申报批文。

2014 年 2 月， 在此线经改造完成氯苯达诺 3批次的验证生产，完成 1500 kg 的生产销售。

原料药中试车间的设计，采用了小产能生产线与大产能生产线相结合的方式，反应釜规模从30 L 到 1000 L，梯度放大。小产能生产线反应装置为独立单元，组合搭配，高度灵活。大产能生产线为流水线设计，工艺流畅，生产产量大，生产成本低。 两条线设计满足原料药不同放大规模的中试工艺验证、药品注册和小规模生产销售要求。

原料药中试车间在厂房布局、洁净区、设施设备、HAVC、 纯化水系统、 验证文件系统等方面满足GMP规范。 建成灵活、适应性广、功能全、投资省的多功能符合GMP的中试车间， 能够提高产品研发能力，加速产品的工业化进程，抢占市场，提升企业的核心竞争力，为参与国际市场竞争赢得 时间，为医药行业的快速发展提供强劲的推动力。