相同洁净级别的压差梯度一般控制在多少？是必须5Pa吗？
发布日期:2021-09-19 浏览次数：3402
区别灭菌和消毒不仅仅靠消毒剂本身，还要看其他因素，比如说消毒剂浓度，环境温湿度等等。过氧化氢灭菌分为干法和湿法，干法简单说是过氧化氢气体，湿法是过氧化氢溶液的雾滴，湿法对彩钢板和设备的杀伤力不是一般的大。干法是美国某某公司的专利技术。其余均为湿法。无论干法，还是湿法，控制密闭空间的相对湿度和温度，防止冷凝结露，是非常重要的。2: 动态悬浮粒子点数量可以与静态不同，有没有指南或行业标准规定动态悬浮粒子点数量不能少于静态粒子数量的多少？常见参考标准中都只对取样点数量做规定，不区分动静态。几种可能供参考：
- 1）动静态布点数量一致，但位置可能不一致。静态要求均布，动态要求基于风险评估。
- 2）基于风险评估，个别房间风险点较多，动态监测布点数量可能超出静态。
- 3）如果说动态布点少于静态，只能是基于风险评估，部分房间风险点不多，考虑静态已经全面监测，动态不再额外增加其它布点。
3: 20度库和30度库的验证布点方法有什么法规可以参照吗？GSP和GMP上面都没有看到明确的方法。20℃库和30℃库，本质上都属于温控仓库范畴，可参考GSP中的布点方法，也可以参考GB/T 34399 -2017《医药产品冷链物流温控设施设备验证性能确认技术规范》。GB/T34399规定如下：
- 每个库房中均匀性布点数量不应少于9个，仓间各角及中心位置均应布置测点，每两个测点的水平间距不应大于5米，垂直间距不应超过2米；
- 库房每个作业出入口及风机出风口区域至少布置5个测点，库房中每组货架或建筑结构的风向死角位置至少应布置3个测点；
- 特殊区域应布设温度监测点，包括空调回风位置、温度传感器安装位置、门、窗、灯等位置。可根据仓库实际情况做合适的增加，通过风险评估选出具有代表性的布点。
4: 阳性对照室和微生物限度检查室能否共用送风系统?通常不建议阳性对照室和微生物限度检查室共用送风系统，若采用共用空调系统则需要采用直排形式，不可回风避免交叉污染的风险。5: 甲醛空间消毒验证一般工房放置几个生物指示剂？有没有法规要求？根据空间结构，设备位置，气流流行等方面评估，根据评估结果选取代表性的位置。6: 洁净区甲醛熏蒸时做BI生物指示剂挑战试验，按照2003版药品生产验证指南P77中枯草杆菌数量由10的6次方下降到10的3次方为合格，我们验证时选用10的3次方指示条，将为0，但有的老师认为应该选取10的6次方的指示剂，并降为0，请问这个有具体规定吗？药典里指示剂多为甲醛蒸汽灭菌，新颁布的GBT指示剂里也未有洁净区甲醛熏蒸的指示剂要求。甲醛熏蒸属于灭菌，一般认为无菌保证程度可以达到10的6次方，所以生物指示剂建议选择10的6次方，灭菌后降为0，10的6次方下降到10的3次方，一般属于消毒。7: 为什么洁净区采样点的总采样次数不得少于5次？药品中的A级采样1000L是怎么来的？规定总采样次数是为了规避测试样品的偶然性风险，属于多次测试的样品/结果一致性范畴悬浮粒子采样量1OOOL的要求是来自于ISO14644-1标准，标准中已经给出了各洁净级别取样量的标准算法。8: 车间洁净区C级背景下的A级超净台的使用频率为每天一次或者每天两次，而对A级沉降菌和表面微生物的检测频率为每次操作时，C级区的沉降菌和表面微生物检测频率为每月一次。在这种情况下，能否把A级沉降菌和表面微生物的检测授权给该岗位的操作人员？如果授权的话是否符合GMP的要求。对于每次操作的环境监控可以看做是生产控制的一部分，可以由有资质的生产操作人员来进行，需要由质量部门进行培训并考核合格后才可以上岗，并且需定期考核。9: A级层流下有安装在线粒子监测的系统的，当粒子超标的时候是按洁净室规定的自净时间的要求等待到规定的时间后继续开工？还是等在线监测的粒子全部合格以后，该工序就继续开工呢？所有的超标报警都应当有记录，并查明原因。是否需要等待，看超标原因是否明确，如果是产尘操作或者开关门引起的话就没有必要等了。需要根据风险评估情况，做出相应的应对措施。10: 单向流风速测试时，为何需要在距离送风面15-30cm处测试一次风速？1）：送风面15-30cm测试，称之为送风面风速，属于层流设备本身参数。2）：操作面高度测试，称之为操作面风速，属于工艺（环境）需求参数。其中，操作面风速应满足GMP规定的0.36~0.54m/s要求。送风面风速属于操作面风速的基础，如无特殊事件导致的衰减，两个位置的风速是相近的。送风面风速可以佐证或者用以分析异常状况，举例如下:
11: 相同洁净级别的压差梯度一般控制在多少？是必须5Pa吗？有没有相关指南？GMP2010要求“洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。”注意，GMP中提到相同洁净级别的压差梯度时，措辞是必要时，比如主要功能房间和辅助房间，产尘区和气锁间，有毒区和气锁间等。从法规讲，5pa不是严格规定标准，但是从企业来讲，应确定自己的管理标准，比如，你可以设计5pa，实际控制5±2pa。如果有气流流向控制要求，2-3pa的最小压差（最差情况）还是要保证的。12: 厂房设计时，设计标准应该是远大于合格标准，要有一定的余量，比如空调换气次数标准是15次/H，但实际设计时可能会做到20次/h，或者空调箱的风量和压头放大20%，验证应该怎么做？设备选型能力＞设计标准＞GMP标准，一般设备选型能力比设计标准多一部分余量，推荐15%~30%，大系统余量小一些足以，小系统（比如3000m³/h）推荐大一些，保守一些的设计院，通常设计余量10%~15%，余量不足，设备运行期间，随着系统阻力增大（初效、中效、高效不断堵塞，或设备能力衰减），可能到达极限能力（或者理解成平衡点）的时间就短，维护保养的频次就需要高一些.13: 空调系统验证级别确认时，悬浮粒子取样点数量按照ISO14644，浮游菌和沉降菌取样点数量如何确定？是否有其他做法参考？ISO14644在2015年升版之后数量增加很多，沉降菌和浮游菌也参照执行量很大。空调系统验证级别确认中，悬浮粒子取样点数量按ISO，浮游菌和沉降菌取样点数量按国标走，欧盟检查可接受吗？沉降菌和浮游菌取样点建议和悬浮粒子取样点保持一致，以便于环境监测数据对比分析和趋势分析。空调系统验证中级别确认可按照ISO14644，日常监测可按现在国标点数执行。或者现在均按照国标执行也是可以的。14: 热风循环式隧道式灭菌烘箱冷却段与灭菌段压差如何确定，从风险角度考虑是不是冷却段要高于灭菌段？冷却段和灭菌段的空气洁净级别为A级，与房间压差需不需要大于10帕。隧道烘箱的功能段主要包括预热段、灭菌段、冷却段，从风险控制来讲，灭菌段是最核心、最重要的。灭菌段的压差必须比预热段和冷却段都要高，才能保证不会受到预热段和冷却段的气流影响，才能不影响灭菌段的功能。预热段和冷却段的压差必须比房间背景压差高，才能保证房间气流不会影响隧道烘箱的功能。拓展：冷却段后端连接灌装机层流，灌装机层流压差也应大于冷却段压差。（具体压差数值可以不参考10Pa，以实际需求和气流控制为主）。15: 微生物室D级更衣及缓冲间设置，两个房间安排顺序是什么？GMP：应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。所以最好的设计是缓-更-缓-限。GMP要求：更衣室后段的静态级别应与其相应洁净区的级别相同。所以，在不能实现前缓的情况下，推荐选择更-缓-限。
GMP无菌附录里沉降菌测试单位是CFU/4h/90mm，从GMP中沉降菌的单位去理解：使用φ90mm的标准培养皿，在目标位置放置4小时，检测到的样本培养结果不得超过规定值。如果只放置了30分钟，实测结果应该×8，然后和标准去对比，如果使用了不同直径的培养皿，也应该根据培养皿的取样面积换算到标准单位，然后和GMP标准去对比。
从企业建立内控标准来说，应该等同于GMP动态标准，或者更严格。如果此内控标准比GMP动态标准还宽松，那就没有实际意义了.欧盟GMP要求实际是什么 就记录什么，这个是动态监测。监测结果衡量的是3小时生产过程中是否微生物超标。如果超标就OOS，合格就证明环境没有污染，放行产品。答：中国，药品生产质量管理规范，附录1，无菌药品第六十四条 应当定期对灭菌工艺的有效性进行再验证（每年至少一次），设备重大变更后，须进行再验证。应当保存再验证记录。18: 执行bc级空调系统晚上调成值班模式，但是降频后预计温湿度会超标，这个问题是通过验证证明没有生产和物料的情况下晚间的超标通过恢复后已经可以达到要求即可，还是降频了也不允许超标？传统意义上的值班模式不适合制药企业，如果制药企业正规化应用值班模式，那正常模式和值班模式需要分别验证，也就是说，值班模式下，洁净环境也需要达标。19: VHP过氧化氢传递舱做了三次空满载杀菌效果和浓度分布测试，有必要再做浮游菌和沉降菌以及粒子测试吗？粒子是需要测试的，微生物的话可以评估后决定做不做，一般情况下，采用10的6次方的孢子条挑战试验作为性能测试的结果就可以，而传递窗日常监测需要进行悬浮粒子和微生物的监测。20: 无菌隔离器工作时没办法传出传入物品，那沉降菌和表面菌的三静三动怎么做，所有悬浮、沉降、表面菌都不用去做吗？无菌检测隔离器开机空运转时，进行检测，可以视作静态测试。随着三批检测物品穿插测试，可以视作动态测试。推荐验证过程中全面监测环境指标，包括悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面菌等。21:GMP中“第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。”也没有说要空调系统一直开着，所以有的企业采用晚上低频模式，有的企业干脆关掉，第二天使用前做个自净，请问如何采用验证数据支持这两种做法？空调系统的开关，需要根据产品的特性来决定。非无菌，关空调可以，无菌制剂，空调需要一直运行。国外不认可关空调，国内可以关。如果要关空调，需要评估关了空调对产品、半成品、包材、环境有什么影响，同时需要对低频模式和关机后重启模式进行验证来证明洁净室的环境能满足生产的要求。22:培养基模拟灌装需要挑战停电模拟吗，如果灌装过程发生停电应采取哪些措施？一般不建议进行停电模拟，不能用停电挑战证明停电是合理的，产品是没有风险的。23: 关于环境微生物限度标准的问题，比如C级背景A级，动态微生物监测是否可执行C级标准，悬浮粒子执行A级标准呢？大家讨论A级的时候，惯例做法是一刀切，带层流的就都是A级，如果是这种思路，那所有的层流区域都要按照A级区严格管控。实际上，应该从工艺需求出发，如果真正需要的是A级，那肯定是需要按照A级区管控、去监测的。如果只是需要层流保护，可能并不是真正的A级，可以按照C+A去监测。24:新厂的空调系统，在洁净厂房验收以后，使用方还需要做哪些工作，是不是只做消毒有效期验证就可以了？验收资料可以直接作为空调系统的确认报告吗？通常工程部门的验收资料和质量部门的验证资料虽然类似，但也是不一样的，工程部门验收只是为了工程竣工，质量部门验证则要更全面，过程更细致；两个资料不能完全替代，所有引用数据要基于一些要求:
1.供应商或工程部验收测试是有方案的，方案是经过QA审批的。
2.OQ的测试背景条件，测试布点，测试方法和验收一致，都被QA认可。
3.验收测试过程中要有QA（或同等授权人员）的见证。
25:洁净空压气系统要符合FDA标准，其输送管道用什么材质，304不锈钢可以吗，还是必须得316L?无菌生产区316L不锈钢，非无菌可用304不锈钢。
